Collaborations

Projet RHU

Lors des deux dernières décennies, d'énormes progrès ont été faits quant à notre compréhension de la structure du cerveau humain, et de son (dys)fonctionnement chez l'homme (malade ou) sain, avec l'aide de la neuro-imagerie et de la génomique moléculaire à haut débit. Nous pensons que l'intégration de la génétique, de la génomique fonctionnelle et de la neuroimagerie permettra d'améliorer encore considérablement nos connaissances sur le cerveau. Cette intégration devrait conduire à la mise au point de biomarqueurs et, à l'avenir, d'une médecine personnalisée. Cependant, cette démarche suppose de relever plusieurs défis :

1) gérer des données complexes, volumineuses et en grandes dimensions 
2) développer des méthodes statistiques pour extraire l'information pertinente 
3) développer des composants logiciels qui permettent des calculs conséquents 
4) d'organiser la conduite de la recherche par des applications spécifiques avec des partenaires experts cliniques
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Ces quatre points seront abordés dans notre projet. Tout d'abord, un système de gestion de données intégrera la neuro-imagerie, les phénotypes cliniques ou comportementaux ainsi que la génétique ou les données de génomique fonctionnelle. De par notre expérience, nous savons qu'il ne suffit pas que ces données complexes soient bien organisées sur des disques: un système d'interrogation pertinent sera proposé pour permettre aux chercheurs d'accéder efficacement aux données pour mener des analyses statistiques. L'accès aux connaissances en génétique/génomique disponibles via les ressources web (NCBI, EBI, Kegg etc) est également essentiel. Les données de nos cohortes seront mises en relation avec ces annotations. Une fois les données pertinentes extraites - ce qui qui nécessitera souvent plusieurs requêtes complexes- elles seront analysées avec des méthodes statistiques pertinentes, qui impliquent souvent des techniques de validation croisée ou de permutation et des ressources de calcul intensif. Enfin, ces analyses devront être aménagées afin d'être utilisables dans un contexte de recherche clinique (nos cas d'usage concernent l'addiction, la schizophrénie, les tumeurs cérébrales). Les partenaires académiques et industriels de ce consortium sont tout à fait à même de relever le défi. Le projet, s'il est financé, contribuera à faire avancer la compréhension et le diagnostic de certaines maladies du cerveau avec une prévalence élevée; il offrira aussi pour les PME du consortium des occasions de partenariat avec des universitaires de haut niveau. Nous pensons que les outils (logiciels et méthodes) que nous développerons pourront être maintenus et mis à disposition par nos partenaires industriels. Plus précisément, Keosys et son réseau pourra aider les sociétés Logilab (gestion des données) et AS + (grille de calcul / cluster pour les algorithmes d'analyse et de statistique) à construire une offre pour la recherche clinique et les industries pharmaceutiques, ce à partir des logiciels et méthodes étudiés et développés par Neurospin et Supelec. Ces méthodes seront d'abord dédiées aux questions qui sont pertinentes pour les partenaires du projet : Imagen, Saint Anne, et l'Institut Gustave Roussy

 

Bases de données

(Comité de coordination: MO Krebs, B Millet, S Benbernou, A Cachia, MC Jaulent, Y Le Nevé)

Un groupe de coordination aura pour mission de construire une structure cohérente de base de données en fonction des objectifs et des choix des autres groupes. L’objectif commun des groupes de travail  « base de donnée » sera :

  • de développer des pratiques communes et d’augmenter l’homogénéité des évaluations.
  • de développer de nouveaux outils (nouvelles méthodologies, technologies, traduction  et de faciliter leur validation et leur diffusion, par exemple par des formations)

​Base de données d’imagerie (D Drapier, C Barillot, A Cachia):

Les avancées méthodologiques (acquisition/analyse des données) dans le domaine de l’imagerie cérébrale in-vivo offrent des opportunités nouvelles pour aborder la prise en charge, des troubles psychiatriques et leurs conséquences (risque suicidaire, retentissement socio-professionnel, optimisation thérapeutique). L’objectif de ce groupe de travail sera de développer l’expertise dans le domaine de l’imagerie cérébrale au sein d’un réseau interdisciplinaire et à plus long terme d’harmoniser et mutualiser les pratiques en imagerie au sein des membres du GDR. Les méthodes abordées concerneront à la fois l’acquisition de ces données, leur gestion (bases de données, aspects règlementaires et éthiques) et leur analyse informatisée (traitement des images en lien avec la Clinique, la cognition et la génétique) afin de fournir des outils paraclinique pour aider au diagnostic et au pronostic et suivre/prédire les effets thérapeutiques.

Base de données biologiques ( C Demily, O Bonnot, MO Krebs):
Nous avons pour objectif d’élaborer un socle commun de bilan biologique, immunologique, métabolique et génétique pour les patients présentant des troubles psychiatriques sévères (schizophrénie, bipolaire, toc, dépression sévère, autisme) et de favoriser de nouveaux projets de recherche en protéomique, méthylomique, génomique.  Le recensement des diverses collections biologiques et génétiques existant permet de proposer des recherches d’envergures sur l’existant et harmonisons les procédures de prélèvements, de stockage, référencement des échantillons etc pour de futurs projets.

Base de données cliniques ( Y Morvan, MC Bralet, J Charlet):
Ce groupe de travail articule une réflexion de pratique commune d’évaluation clinique (référentiels de dénominations, formation, diffusion , validité intercotateur) et création d’ eCRF en utilisant le logiciel opensource « openclinica ». Le groupe a entamé une analyse prospective sur les nouveaux systèmes de mesures et de recueil de données cliniques (smartphone, tablettes, objets connectés, etc…) en lien avec certaines start-up partenaires, ou de construction/validation de nouveaux outils. Enfin, le groupe participe à la construction d’ontologie de la psychiatrie pour une structuration sémantique des données textuelles libres. 

Base de données cognitives (I Jalenques, I Amado, E Peyroux) :
L’objectif est de faciliter l’homogénéisation des évaluations cognitives dans les cohortes et projets  réalisés au sein du GDR et d’élaborer de nouveaux outils.

  • Référencement des outils existants, homogénéisation des procédures, choix consensuel d’outils préférentiels (et de modalités de cotation) pour chaque dimension cognitive, en comparant aux batteries internationales (CANTAB, MATRIX etc) et pour amorcer  une réflexion sur leur traduction dans des modèles animaux.
  • De développer et/ou traduire de nouveaux outils dans les domaines jugés insuffisamment couverts par les outils existants et de les valider au sein du GDR, y compris le développement d’outils informatique utilisant la technologie mobile  (smart phone, tablettes) : c’est le cas de la  batterie de cognition sociale en cours de validation.

Outre les objectifs opérationnels et les effets structurants, ce travail autour des collections de données devrait permettre de faciliter une approche phénomique, menant à de nouvelles modalités de catégorisations phénotypiques à l’aide du Data-Mining (SVM…), des Ontologies et des Équations Structurelles. 

Autres thèmes

Contrôle inhibiteur et fonctions executives ( D Belin, P Fossati, R Gaillard):

Les troubles psychiatriques partagent tous une altération des fonctions cognitives – fonctions impliquées dans la planification et l’organisation des comportements, le contrôle cognitif et la régulation des émotions – notamment un déficit de contrôle inhibiteur, qui sont un déterminant majeur du retentissement fonctionnel des affections psychiatriques. Ces troubles exécutifs ne résultent pas uniquement de dysfonctionnements des boucles corticostriatales et du contrôle moteur qui en découle. Il est nécessaire de prendre en compte la complexité des troubles exécutifs dans les affections psychiatriques, notamment dans leurs liens avec les processus émotionnels et motivationnels. Le premier objectif que se propose d’atteindre le groupe de travaiI est de faire une synthèse, combinant données précliniques et cliniques, sur la nature de ces troubles exécutifs dans les désordres du spectre impulsif / compulsif tels que le TOC ou l’addiction ainsi que dans les troubles schizophréniques et les troubles de l’humeur. Cette approche transnosographique permettra de dégager des pistes de recherche tant au niveau physiopathologique que thérapeutique. 

 

Intégration sensorimotrice – Interactions sociales (C Barthelemy, F Askenazi, D Cohen) :

Les troubles neuro-développementaux à expression psychiatrique (autisme, schizophrénie) sont décrits principalement dans leurs composantes cognitives, socio-émotionnelles et du langage et la sémiologie sensorielle et motrice est négligée dans les critères diagnostiques ou dans l’évaluation des déficits fonctionnels et handicaps induits par ces pathologies.

La mise en évidence de particularités des réactions sensorielles et des ajustements moteurs nécessite des techniques d’examen et d’explorations spécifiques maintenant disponibles pour décrire les « petits signes neurologiques » et des dysfonctionnements comprenant par exemple : réactions auditives et visuelles paradoxales, défaut de synchronisations multimodales avec autrui, troubles du tonus, bizarreries posturales et anomalies des coordinations et des ajustements moteurs sociaux en particulier. Cette lecture des troubles permettra d’affiner les phénotypes. Elle sera également à mettre en lien avec les études physiopathologiques actuellement menées sur le fonctionnement des boucles sensori-motrices fondamentalement impliquées dans les interactions sociales et leur régulation.

 

Self / Hallucination / Insight (P Piolino, R Jardri, N Jaafari) :

Les troubles psychiatriques - dont la schizophrénie reste un exemple paradigmatique - se traduisent fréquemment par l’émergence de croyances erronées, portant tout à la fois sur la perception (e.g. les expériences hallucinatoires), la distinction soi/non-soi (e.g. l’agentivité) ou encore sur l’origine de ces phénomènes et le fait de leur reconnaître un caractère pathologique (e.g. insight). La complexité des mécanismes cognitifs et neuronaux impliqués est très variable (des expériences unimodales jusqu’aux jugements d’attribution et autres méta-représentations). L’hypothèse selon laquelle des mécanismes élémentaires communs à ces dimensions pourraient être à l’origine des fausses croyances dans la schizophrénie est extrêmement débattue.

 

Suivi et thérapeutiques innovantes (T Jay, S Dollfus, B Millet) 

Un tiers des patients présentant des troubles psychotiques, des troubles de l’humeur ou des troubles obsessionnels sont ou deviennent résistants aux traitements. Nous devons améliorer la détection de ces pathologies résistantes et leur reconnaissance avec un diagnostic plus précoce qui permettra un meilleur pronostic. Pour faciliter le développement de thérapeutiques innovantes et efficaces dans le traitement de ces pathologies, nous devons mieux comprendre  les mécanismes de cette résistance qui sont mal connus et probablement hétérogènes. Notre objectif est d’intégrer les données existantes dans le domaine du suivi et des thérapeutiques innovantes, comparer les différentes techniques de stimulation (TMS, DBS, DCS, TBS) et autres (remédiation cognitive) utilisées dans le  traitement de ces pathologies résistantes, faciliter les approches translationnelles (tâches cognitives couplées à l’imagerie, ….). Le développement de modèles animaux reste essentiel pour comprendre les mécanismes mis en jeu dans les techniques de stimulation et tester les propriétés thérapeutiques de ces méthodes innovantes.